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施一公组首次报道人源剪切体原子分辨率结构—

发布时间:2017-12-04 阅读:

  史义功首次报道了人源性原子分辨率的报道结构 - 新闻 - 科学网

  2017年5月12日,史义功在清华大学生命学院和生物创新高级研究中心的研究小组发表了一篇题为“人类剪接体的原子解析结构”人类剪接体原子结构的在线文章。这是第一个高分辨率的人类拼接结构,这是第一次以接近原子分辨率的尺度观察到酵母以外的高级拼接结构的结构,进一步揭示了剪接体的组装和工作机制,了解高等生物RNA剪接过程的重要依据。

  在真核细胞中,大部分基因是不连续的,其外显子称为非编码序列内含子。在基因表达过程中,内含子需要通过剪切和随后的化学反应来去除,以便编码区可以连接到不同的信使RNA(mRNA)中。由于内含子的不同边界和数目,相同的基因在剪接后可以产生多种编码mRNA的mRNA。 RNA剪接是所有真核生物所特有的过程,也是真核生物中心规则的关键步骤之一,也被认为是真核生物复杂性的重要分子基础,RNA剪接过程必须高度准确,任何错误可能导致基因表达异常甚至疾病,据统计,超过三分之一的遗传病和RNA剪接异常。

  RNA剪接的复杂生理过程是通过剪接体进行的。剪接体是细胞中已知的最复杂的大分子机器,具有巨大的分子和高度的动态性,主要由核糖核蛋白(RNP)组成,前体蛋白在前mRNA上表达完整的鉴定,组装,活化,催化和一系列过程,最终反应后分解成许多小功能单位进入下一个反应循环。根据剪接体的组成和构象的不同,剪接体可分为E,A,B,Bact,B *,C,C *,P,ILS几种状态(图1)。

  图1.剪接反应的草图

  (图片由Janine,2012修改)

  分析剪接体的高分辨率结构对于理解剪接反应的机制是至关重要的。 2015年8月,石一力的团队带领世界解决了酵母剪接体的高分辨率结构,并于2016年相继报道了酵母剪接体在不同工作条件下的高分辨率结构,提供了最全面清晰的剪接体结构信息揭示了RNA剪接的分子基础,极大地促进了该领域的发展。

  然而,与酵母剪接相比,以人为代表的高等生物剪接体的结构,结构和调控更加复杂,由于构成的复杂性和构象的不稳定性,其结构研究进展缓慢。由于超过三分之一的人类遗传疾病与剪接中的错误直接相关,因此解释人类剪接构造的结构不仅有助于理解剪接反应的化学性质,而且有助于了解某些疾病的发病机理并发展相关的剪接体药物是可能的。因此,人体拼接的结构分析非常重要,难以解决。

  在最近发表在“细胞研究”上的一篇文章中,Shi和他的研究小组利用修饰的前体mRNA在体外组装人类剪接,锁定了第一步反应和第二步反应之间的剪接反应。由于非常不稳定的人类剪接体,研究人员使用化学交联剂在温和的条件下固定了剪接体,并成功获得了人类剪接体的稳定样品并重建了3.8埃近原子分辨率结构(图2和图3)。

  图2.人体拼接结构图

  图3.人类剪接体和酵母剪接体的比较

  在这种结构中,剪接体核心区域的分辨率高达3.0-3.5埃,清楚地显示了由超过20种蛋白质和RNA组成的催化反应中心的结构(图4)。同时,他们观察到,与第二步反应密切相关的剪切因子所显示的特定构象对于稳定反应中心和催化第二酯交换反应至关重要。结构分析为揭示第二步反应过程中剪接体的构象变化和3个剪接位点的鉴定提供了重要的结构基础。

  图4人类剪接催化中心和调控机制

  作为本文作者的史义功教授; PTN项目15名博士生张晓峰,结构生物学高度成熟的创新中心卓越学者阎创业,医学院博士生韩静本文共同作者闫博士通讯作者;生命学院的博士后Lorenzo I. Finci参与了这项研究;清华大学低温显微平台主任雷建林研究员协助数据采集;平台工作人员李小梅和李晓敏协助收集数据;大学冷冻验电器平台,高性能计算平台,国家蛋白质基地实验技术中心(北京);这项工作主要由北京市结构生物中心高度成熟的创新资金和获得国家自然科学基金和科技部资助。

  本文链接:

  http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30487-7

  酵母拼接体纸链接:

  http://science.sciencemag.org/content/early/2016/12/14/science.aak9979.full

  http://science.sciencemag.org/content/early/2016/01/06/science.aad6466

  http://science.sciencemag.org/content/early/2015/08/19/science.aac8159

  http://science.sciencemag.org/content/early/2015/08/19/science.aac7629

  http://science.sciencemag.org/content/early/2016/07/20/science.aag0291

  http://science.sciencemag.org/content/early/2016/07/20/science.aag2235

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